動(dòng)物源試劑對(duì)于眾多研究和生物制造應(yīng)用至關(guān)重要。如果沒(méi)有它們，許多重要的研究突破和拯救生命的療法就不可能實(shí)現(xiàn)。然而，變革的壓力越來(lái)越大。主要問(wèn)題是：

1. 動(dòng)物福利

2. 對(duì)環(huán)境造成的影響

3. 生物安全（病原體風(fēng)險(xiǎn)）

4. 產(chǎn)品一致性

5. 產(chǎn)品定義（了解其中的內(nèi)容）

6. 成本

開(kāi)發(fā)無(wú)動(dòng)物成分替代品（AFA）是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。也許開(kāi)發(fā) AFA 簡(jiǎn)單的方法是使用源自人類原料的無(wú)異源產(chǎn)品。例如，人血清白蛋白有時(shí)被用來(lái)替代牛血清白蛋白，這解決了動(dòng)物福利和環(huán)境問(wèn)題，并且對(duì)于生物安全而言是優(yōu)選的（但并不理想）。然而，它沒(méi)有解決產(chǎn)品一致性、生產(chǎn)定義或成本問(wèn)題。此外，對(duì)于許多動(dòng)物源產(chǎn)品（包括胎牛血清（FBS）和水凝膠基質(zhì)（例如Matrigel®））開(kāi)發(fā)AFA，無(wú)異源成分并不是一個(gè)可行的選擇。

胎牛血清

胎牛血清為許多研究和生物制造活動(dòng)提供了必需營(yíng)養(yǎng)素來(lái)源。它是 從胎兒中收獲的，含有大約1800 種不同蛋白質(zhì)和 1400 種代謝物，但范圍 不明確 。胎牛血清的全球年產(chǎn)量約為 600,000 L，其中 200,000 L 達(dá)到 cGMP 級(jí)別（用于制造治療藥物）。胎牛血清生產(chǎn)中具有挑戰(zhàn)性的倫理問(wèn)題將 在別處討論。

每個(gè)胎兒最多可收獲約500毫升FBS。 cGMP FBS 只能由在一定地區(qū)收獲的材料制成。新西蘭等在 20 世紀(jì) 90 年代躲過(guò)了 BSE 流行?。ǒ偱２。┑膰?guó)家可以收取高額保費(fèi)。 FBS 越來(lái)越多地用于生產(chǎn)市場(chǎng)上或正在開(kāi)發(fā)的生物治療藥物，但由于供應(yīng)有限，價(jià)格很高（目前新西蘭 cGMP 產(chǎn)品約為 2,000 美元/升），并且還將進(jìn)一步上漲。

由于美國(guó)每頭牛屠宰時(shí)的平均價(jià)值為 600-700 美元 ，這顯然是養(yǎng)牛業(yè)的重要收入來(lái)源。不同來(lái)源的胎牛血清之間的巨大定價(jià)差異極大地刺激了不道德的貿(mào)易，有證據(jù)表明新西蘭過(guò)去的供應(yīng)量已經(jīng)超過(guò)了 產(chǎn)量 ，而且也有直接證據(jù)表明 一家公司在 2008 年至 2013 年間故意貼錯(cuò)標(biāo)簽。

有限的胎牛血清供應(yīng)可能會(huì)變得更加成問(wèn)題。隨著許多消費(fèi)者不再使用產(chǎn)生溫室效應(yīng)的食品（更不用說(shuō)動(dòng)物福利問(wèn)題），目前依賴胎牛血清的生物治療生產(chǎn)方法似乎將不可持續(xù)，而且胎牛血清的嚴(yán)重短缺可能會(huì)阻礙未來(lái)重要藥物的生產(chǎn)。生物治療學(xué)。

有哪些替代方案？有些細(xì)胞在沒(méi)有血清的情況下也能茁壯成長(zhǎng)，而在其他情況下，細(xì)胞系可以適應(yīng)無(wú)血清培養(yǎng)。不幸的是，即使它確實(shí)起作用，這種適應(yīng)過(guò)程也可能會(huì)選擇原始細(xì)胞系的變體，并且保持原始細(xì)胞的完整性和功能性可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。有幾家公司銷(xiāo)售胎牛血清替代品，但這些替代品僅適用于有限數(shù)量的細(xì)胞系，并且根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，效果不佳。考慮到所涉及的復(fù)雜性，開(kāi)發(fā)一種可行的替代方案來(lái)全消除研究和生物生產(chǎn)中胎牛血清的使用很可能是一個(gè)遙遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)。

類似的開(kāi)發(fā)挑戰(zhàn)與用于 3D 細(xì)胞培養(yǎng)（例如類器官）的細(xì)胞外水凝膠基質(zhì)的生產(chǎn)和供應(yīng)有關(guān)。 Corning® 生產(chǎn)的 Matrigel 提供了一個(gè)物理支架，支持 3D 細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并為細(xì)胞提供重要的營(yíng)養(yǎng)。 Matrigel 和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手產(chǎn)品（包括 Cultrex® 和 Geltrex®）是 從攜帶 Engelbreth-Holm-Swarm (EHS) 肉瘤的小鼠身上采集的。 這些癌癥分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，這些基質(zhì)被純化成產(chǎn)品。這些產(chǎn)品存在批次間的差異，這意味著研究人員必須針對(duì)其特定應(yīng)用進(jìn)行批次測(cè)試。

與胎牛血清類似，這些基質(zhì)水凝膠很復(fù)雜且特征較差。一些成分，例如生長(zhǎng)因子，已經(jīng)被鑒定出來(lái)。然而，我們對(duì)這些復(fù)雜的生物產(chǎn)品了解不夠，無(wú)法設(shè)計(jì)具有同等功能的合成版本。

Manchester Biogel、Biogelx、UPM Biomedicals 和 Vale Biotech 等公司已開(kāi)發(fā)出合成或非動(dòng)物源水凝膠。這些產(chǎn)品復(fù)制了Matrigel的一些特性，并且可以與一些細(xì)胞結(jié)合使用，但顯然缺乏使Matrigel功能化的重要成分。

修飾此類水凝膠以創(chuàng)造一種可行的基質(zhì)膠替代品一直是研究人員的長(zhǎng)期目標(biāo)，也是深入研究的領(lǐng)域。例如，Cell Guidance Systems 正在探索使用 PODS 生長(zhǎng)因子 來(lái)改善水凝膠功能。然而，與 FBS 替代一樣，消除 Matrigel 也不是一件容易的事。

即使 AFA 能夠被開(kāi)發(fā)出來(lái)，也可能需要一場(chǎng)科學(xué)或監(jiān)管之爭(zhēng)來(lái)爭(zhēng)取接受。

傳統(tǒng)上，使用一種簡(jiǎn)單而可靠的內(nèi)毒素測(cè)試，即鱟試劑法。這需要鱟試劑（LAL），這是從鱟身上采集的血液成分。存在內(nèi)毒素時(shí)，鱟試劑會(huì)凝結(jié)。據(jù)估計(jì)，每年對(duì)各種藥用產(chǎn)品進(jìn)行 7000 萬(wàn)次內(nèi)毒素檢測(cè)，市場(chǎng)價(jià)值 10 億美元。

重組 C 因子 (rFC) 是鱟血液的 AFA，由 Lonza (Pyrogene) 和 BioMerieux (ENDONEXT) 等多家公司開(kāi)發(fā)。美國(guó)藥典是一個(gè)頗具影響力的制藥行業(yè)機(jī)構(gòu)，已將 rFC 列為治療藥物生產(chǎn)中的質(zhì)量控制測(cè)定方法。然而，由于美國(guó)藥典認(rèn)為對(duì)新測(cè)試的了解還不夠，因此 rFC 沒(méi)有被列為原始測(cè)試的替代方法，而是作為附加測(cè)試。最終可能會(huì)發(fā)生全替代，但美國(guó)藥典表示我們還沒(méi)有為此做好準(zhǔn)備。

生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不含動(dòng)物源產(chǎn)品的進(jìn)程正在取得進(jìn)展。動(dòng)物試驗(yàn)的3R （減少、 改進(jìn) 、替代）同樣適用于動(dòng)物產(chǎn)品。也許， 正如其他人所建議的那樣， 我們應(yīng)該更多地關(guān)注減少動(dòng)物源性材料，通過(guò)開(kāi)發(fā)補(bǔ)充劑來(lái)創(chuàng)建含有少量動(dòng)物源性材料的混合解決方案，而不是試圖全消除它們？即使成本相似，用全定義的合成產(chǎn)品稀釋動(dòng)物源產(chǎn)品也將有助于提高工藝的一致性并減少動(dòng)物使用的規(guī)模。